LA CANNABIS TERAPEUTICA NELLA CURA DEL CANCRO NEL CANE E NEL GATTO

In Medicina Veterinaria la Cannabis Terapeutica sta guadagnando sempre più interesse come supporto terapeutico nel cancro del cane e nel gatto.
Cancro e dolore

Il dolore cronico può interferire sul sistema immunitario attraverso una reazione ansioso-depressiva che ha sicuramente impatto sull’assetto immunitario. I cannabinoidi sono da tempo utilizzati in campo umano per supportare gli effetti tossici della chemioterapia come la nausea ,la tossicità neuronale e irritativa di alcuni chemioterapici.

Cancro ansia e depressione
Nel soggetto oncologico è importante anche affrontare il lato depressivo e ansioso che il soggetto oncologico vive , in questo la cannabis puo’ dare veramente un grande contributo anche migliorando di molto la qualita’ di vita e la voglia dell’animale di continuare a vivere.

Spesso si trovano avvertenze inquietanti sulla tossicita’ del thc su i nostri amici a quattro zampe ma l’uso di varieta’ con un tenore medio basso di thc da la possibilita’ al terapeuta esperto in fitoterapia di utilizzare la cannabis con estrema sicurezza importante pero’ rispettare le caratteristiche individuali di ciascun paziente dosando bene la cannabis terapeutica anche in relazione al protocollo terapeutico che sta facendo, infatti il fitocomplesso della cannabis interferisce con il citocromo P450 (enzima presente soprattutto a livello epatico deputato alla metabolizzazione dei farmaci) quindi ciascun farmaco associato alla cannabis terapeutica va modificato nel suo dosaggio in quanto la permanenza del farmaco si prolunga facendo aumentare cosi anche il suo effetto terapeutico e tossicita’.

In studi preclinici, l’attività antitumorale è stata dimostrata nei cannabinoidi THC e CBD per diversi tipi di tumore: gliomi (cerebrali), melanomi e cutanei (cutanei), seno, pancreas, prostata e fegato, tra gli altri. (Munson et al., 1975; Galve-Roperh et al., 2000; Velasco et al., 2012; Velasco et al., 2016).Il rapporto paritario tra THC e CBD del fitocomplesso è di basilare importanza per mitigare talune azioni psicoattive del THC che potrebbero esser poco gradite dai pazienti che ne fanno uso terapeutico specie nei gatti particolarmente sensibili al THC.

I cannabinoidi THC e CBD attivano i recettori CB1 e CB2 presenti nelle cellule tumorali e ne causano la morte. (Carracedo et al., 2006; Salazar et al., 2009; Velasco et al., 2012; Hernandez-Tiedra et al., 2016).I cannabinoidi inibiscono la secrezione del fattore VEGF, necessario per la formazione dei vasi sanguigni, bloccando l’apporto di sostanze nutritive necessarie per la crescita tumorale. (Blazquez et al., 2003; Blazquez et al., 2004).I cannabinoidi hanno la capacità di modulare l’azione degli enzimi metalloproteasi, riducendo la capacità migratoria e invasiva del tumore. (Blazquez et al., 2008; Velasco et al., 2012; Velasco et al., 2016).( Cannabidiol inhibits cancer cell invasion via upregulation of tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1.Ramer R1, Merkord J, Rohde H, Hinz B)

Studi su animali dimostrano che i cannabinoidi possono migliorare il trattamento con chemioterapia e radioterapia. (Torres et al., 2011- Scott et al., 2014)
Ricercatori hanno osservato in studi clinici che sia il CBD che il THC possono aumentare l’efficacia delle terapie convenzionali per la leucemia. Entrambi i cannabinoidi inducono l’apoptosi (morte cellulare) nelle linee cellulari della leucemia.

La CBD può anche aumentare l’assorbimento di farmaci citotossici nelle cellule maligne.
Uno studio in vitro https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/cannabis-pdq?redirect=true#cit/section_4.32con più linee di cellule di glioblastoma multiforme umano ha mostrato che la somministrazione concomitante di THC e CBD hanno una maggiore attività antiproliferativa portando all’apoptosi delle cellule di glioma senza influenzare i normali astrociti umani . Ciò suggerisce che la somministrazione concomitante di CBD e THC con agenti citotossici possono aumentare l’assorbimento del chemioterapico e potenziare la morte cellulare nelle cellule di glioma umano uccidendo selettivamente le cellule tumorali

È stato dimostrato che gli agonisti dei recettori CB1 e CB2 stimolano la morte cellulare apoptotica nelle cellule di glioma mediante induzione della sintesi de novo di ceramide, sfingolipide con attività proapoptotica
I cannabinoidi possono anche contribuire alla modulazione del dolore attraverso un meccanismo anti-infiammatorio; È stato descritto un effetto CB2 con cannabinoidi che agiscono sui recettori dei mastociti ( terapia cannabinoidi nei mastocitomi) per attenuare il rilascio di agenti infiammatori, come istamina e serotonina , e sui cheratinociti per migliorare il rilascio di oppioidi analgesici . Uno studio ha riportato che l’efficacia di gli agonisti sintetici dei recettori CB1 e CB2 erano comparabili con l’efficacia della morfina in un modello murino di dolore tumorale.

I cannabinoidi hanno dimostrato di prevenire la neuropatia indotta dalla chemioterapia in modelli animali esposti a paclitaxel , vincristina o cisplatino.
Ad oggi, il meccanismo più frequentemente proposto della loro azione si basa sulla stimolazione della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), che porta alla morte delle cellule apoptotiche mediate dall’autofagia .
Un’altra interessante spiegazione è che il CBD può prevenire la degradazione dell’anandamide (AEA) e successivamente porta ad un aumento della concentrazione di endocannabinoidi agendo come inibitore dell’ammide idroidrolasi.

I fitocannabinoidi ad alta affinità per i recettori CB2, come il THC, mostrano effetti modulatori sull’immunità sia cellulare che umorale. L’azione del THC era legata all’inibizione della produzione di IFN-γ, al cambiamento del profilo Th1 / Th2 e alla soppressione della proliferazione delle cellule T.
Ci sono alcuni lavori di ricerca sul tumore al polmone che descrivono una soppressione della risposta immunitaria antitumorale TH1 da parte del THC che potrebbe favorire la crescita tumorale (Zhu L. X., Sharma S., Stolina M., Gardner B., Roth M. D., Tashkin D. P., et al. 2000. Delta‐9‐tetrahydrocannabinol inhibits antitumor immunity by a CB2 receptor‐mediated, cytokine‐dependent pathway. J. Immunol. Baltim. Md 1950 165:373–380) ma questo si puo’ ovviare con la concomitante somministrazione di rimedi che rafforzano la linea TH1 come gli estratti micoterapici,citochine omeopatizzate, fitoterapici ecc in un quadro di Medicina Oncologica Integrata Veterinaria

Inoltre sappiamo perfettamente che l’infiammazione alimenta il terreno oncologico quindi l’attività antinfiammatoria del THC potrebbe servire a modulare l’infiammazione nel cancro oltre che a frenare la proliferazione delle cellule tumorali considerando pero’ l’attivita’ immunomodulante sulla linea TH1.
Molti cannabinoidi, che vanno dai fitocannabinoidi (THC, CBD), agli endocannabinoidi (2-arachidonoylglycerol, anandamide), ai cannabinoidi sintetici hanno dimostrato capacità di inibire la proliferazione, la metastasi e l’angiogenesi in una varietà di modelli di cancro.

L’effetto principale dei cannabinoidi in un tumore è l’inibizione della proliferazione delle cellule tumorali e l’induzione della morte delle cellule tumorali da parte dell’apoptosi. È stato dimostrato che gli agonisti dei recettori CB1 e CB2 stimolano la morte cellulare apoptotica nelle cellule di glioma mediante induzione della sintesi de novo di ceramide, sfingolipide con attività proapoptotica
Ad oggi, il meccanismo più frequentemente proposto della loro azione si basa sulla stimolazione della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), che porta alla morte delle cellule apoptotiche mediate dall’autofagia. Un’altra interessante spiegazione è che il CBD può prevenire la degradazione dell’anandamide (AEA) e successivamente porta ad un aumento della concentrazione di endocannabinoidi agendo come inibitore dell’ammide idroidrolasi

I fitocannabinoidi ad alta affinità per i recettori CB2, come il THC, mostrano effetti modulatori sull’immunità sia cellulare che umorale. L’azione del THC era legata all’inibizione della produzione di IFN-γ, al cambiamento del profilo Th1 / Th2 e alla soppressione della proliferazione delle cellule T
con un aumento della produzione di citochine promotrici Th2 (IL-10 e TGF-β) e una diminuzione della produzione di citochine Th1 (IL-2, IL-12 e IFN-γ), nonché una diminuzione nell’espressione dei recettori IFN-γ, IL-12 e IL-12 68 . È stato dimostrato che IL-10 e TGF-β inibiscono l’immunità dell’ospite e possono interferire con le risposte immunitarie antitumorali
Infatti, ci sono lavori che documentano la soppressione della risposta immunitaria antitumorale da parte del THC. È stato dimostrato che il THC sopprime la reattività immunitaria dell’ospite contro il cancro nel modello di cancro del polmone murino (carcinoma polmonare di Lewis, carcinoma a cellule alveolari 3LL e linea 1 L2C2), portando all’aumento della crescita tumorale 32. Gli autori hanno osservato un aumento delle citochine immuni inibitori (IL-10 e TGF-β) e una diminuzione di IFN-γ. Inoltre, l’iniezione di anti-IL-10- o anti-TGF-β Abs ha neutralizzato l’accelerazione indotta dal THC nella crescita del tumore

È possibile che i tumori originati da tessuti con bassa espressione di recettori CB siano significativamente meno sensibili all’azione antitumorale dei cannabinoidi e, infine, a causa delle proprietà immunosoppressive del THC, tali tumori possono trovare un ambiente favorevole per la crescita e lo sviluppo.
L’infiammazione cronica è stata associata allo sviluppo della neoplasia; pertanto, la riduzione dell’infiammazione può, in una certa misura, contribuire alla prevenzione della carcinogenesi. Infatti, i ratti immunocompetenti somministrati con THC per 2 anni hanno mostrato una diminuzione dell’incidenza del tumore e un aumento del tasso di sopravvivenza globale (Chan P. C., Sills R. C., Braun A. G., Haseman J. K., and Bucher J. R.. 1996. Toxicity and carcinogenicity of delta 9‐tetrahydrocannabinol in Fischer rats and B6C3F1 mice. Fundam. Appl. Toxicol. Off. J. Soc. Toxicol. 30:109–117)

I cannabinoidi possono inibire l’angiogenesi bloccando l’attivazione della via del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) inoltre determinano la downregulation del fattore di crescita endoteliale vascolare stesso e dei suoi recettori (VEGFR1 e VEGFR2)
Riguardo all’importanza di tutto il fitocomplesso i terpeni o flavonoidi possono contribuire significativamente ad una modulazione della farmacocinetica dei cannabinoidi grazie anche all’azione dei terpeni per la loro attivita’ antinfiammatoria.

E’ molto importante quindi il tipo di preparazione galenica e l’affidabilità del laboratorio farmaceutico preparatore a cui il professionista si deve affidare scegliendo la varieta’ con la concentrazione di THC/CBD necessaria per quel tipo di paziente considerando anche la sua sensibilità recettoriale a i fitocannabinoidi.
La somministrazione dei fitocannabinoidi puo’ avvenire attraverso la mucosa orale (lontano da i pasti) oppure per via rettale per avere un assorbimento piu’ graduale bypassando il fegato cosi’ facendo una piccola parte raggiunge il fegato mentre gran parte viene assorbita attraverso il plesso rettale e da qui passa nel torrente circolatorio.Si e’ visto che alcuni pazienti particolarmente sensibili al THC tollerano meglio la via rettale perchè il picco di THC ematico è meno accentuato altrimenti si deve cercare di somministrare il dosaggio per via orale in piu’ riprese frazionate nella giornata

Un’idea interessante è una combinazione di cannabinoidi con farmaci antitumorali convenzionali in medicina veterinaria, che possono esibire un potenziale sinergico. I promettenti risultati di studi su modelli animali di glioblastoma trattati con THC e temozolomide hanno portato ad una sperimentazione clinica di questo agente chemioterapico e il Sativex ( A Safety Study of Sativex in Combination With Dose‐intense Temozolomide in Patients With Recurrent Glioblastoma ‐ Full Text View ‐ ClinicalTrials.gov)
Osservazioni simili dello studio sull’adenocarcinoma pancreatico nell’uomo hanno dimostrato che la gemcitabina somministrata con i cannabinoidi inibisce sinergicamente la crescita delle cellule tumorali (Donadelli M., Dando I., Zaniboni T., Costanzo C., Dalla Pozza E., Scupoli M. T., et al. 2011. Gemcitabine/cannabinoid combination triggers autophagy in pancreatic cancer cells through a ROS‐mediated mechanism. Cell Death Dis. 2:e152)
IBD, Cancro al colon e CBG

un discorso a parte merita il CBG cannabigerolo le proprieta’ sono simili a quelle del CBD. Diversi studi scientifici come quelli pubblicati dal British Journal of Pharmacology indicano che il CBG inibisce la crescita delle cellule tumorali, contribuendo a rallentare la progressione del cancro del colon inoltre riduce il dolore, e l’infiammazione nel il morbo di Crohn.
Fratture da cancro osseo e CBD

Altra interessante attivita’ del cbd e quello di favorire la osteogenesi. In uno studio presso L’Università di Tel Aviv si e’ dimostrato che il CBD da solo aiuta specificamente a guarire le fratture ossee. In un gruppo di topi è stato somministrato CBD o THC e CBD,i risultati hanno concluso che la sola somministrazione di CBD ha effetti migliori sulla matrice ossea rispetto a quando i due cannabinoidi erano in combinazione.
Durante questo studio i risultati hanno concluso che il CBD da solo ha migliorato le proprietà biochimiche della guarigione in una frattura. Il CBD comporta cambiamenti alla matrice organica delle ossa che influenza la flessibilità e la costituzione migliorando la crescita ossea (Activity in Cannabidiol, a Major Non‐Psychotropic Cannabis Constituent Enhances Fracture HealingandStimulates Lysyl Hydroxylase Osteoblasts Natalya M Kogan )
Il CBD potrebbe quindi aiutare molto a contenere la decalcificazione nel cancro alle ossa che predispone a fratture ossee .

L’uso del THC in campo veterinario è ancora in una fase di studio ma dalla mia personale esperienza devo dire che i risultati sono incoraggianti, bisogna superare pregiudizi e falsi miti e iniziare a repertorizzare casi clinici al fine di valorizzare l’introduzione della cannabis terapeutica in un protocollo di Oncologia Integrata Veterinaria.

Molti punti richiedono una delucidazione: le modalità di somministrazione, i dosaggi, la sensibilita’ recettoriale di alcune razze e specie , le interazioni con altri farmaci e la valutazione degli effetti avversi di come gestirli e affrontarli
Tutto questo richiede una grossa conoscenza e uno scambio di esperienze, in primis una collaborazione con preparatori farmacisti competenti al fine di migliorare la il protocollo terapeutico che va visto sempre in una visione di Medicina Integrata Veterinaria.

Affermazioni derivanti dalla mia pratica professionale

bibliografia: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/cannabis-pdq?redirect=true#cit/section_4.13